人工智能药物筛选结合多物种AD模型评估流程
澳门大学中华医药研究院副教授路嘉宏的研究团队联合挪威奥斯陆大学、杭州德睿智药科技有限公司，建立了一种基于人工智能（AI）融合多维分子资讯的虚拟筛选演算法，结合细胞、线虫、小鼠多物种阿尔兹海默病（AD）模型验证，成功筛选获得具有AD治疗潜力的中药小分子化合物。相关研究成果已获全球顶级学术期刊《自然-生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）在线刊出。
全球约有5000万人患有痴呆症，预计这一数字到2050年将增加至1.52亿。85岁以上的老年人患病高达42%。尽管发病率不断攀升，AD药物研发长期陷入困境。2000年到2017年间，33家顶级制药企业累计在AD领域投入超过6000亿美金的研发费用，由于AD的具体病理机制不明，这一领域的药物研发屡屡失败。在神经细胞老化的过程中，细胞内的“发电厂”线粒体会持续累积损伤加剧神经细胞死亡。为了保证线粒体的良好状态，细胞通过一个精巧的质量控制系统——线粒体自噬，选择性地去除衰老受损的线粒体，从而维持神经细胞的健康。增强线粒体自噬功能可能是治疗AD的新策略，因此急需发现新的高效的线粒体自噬激动剂。
中药小分子结构多样丰富，毒副作用相对较低，是良好的药物发现来源。团队是次研究引入了机器学习方案，从澳大中药小分子化合物库共3724个天然小分子化合物中，初筛出18个天然小分子化合物，并通过实验最终发现山萘酚和丹叶大黄素两个化合物可在安全剂量范围改善线虫和小鼠AD模型的记忆与认知障碍，减轻AD病理表型。该研究针对AD治疗，提出了一种基于AI的药物发现方案，高效可行，为快速开发抗AD药物提供全新策略，是中药现代化研究的重大突破性进展。
路嘉宏的研究团队近年来在细胞自噬与AD研究领域持续做出系统研究，已在《自噬》（Autophagy）、《分子神经变性》（Molecular Neurodegeneration）、《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）、《治疗诊断学》（Theranostics）等学术期刊发表系列文章，连同是次研究一起深入揭示了细胞自噬功能障碍在AD发病过程中的重要作用以及自噬诱导作为AD治疗新策略的潜力。
是次研究的通讯作者为路嘉宏和挪威奥斯陆大学副教授方飞。澳大博士生庄旭旭、温州医科大学第一附属医院副主任医师谢成龙、杭州德睿智药科技有限公司创始人牛张明和奥斯陆大学博士生艾瑞雪为论文共同第一作者。澳大健康科学学院讲座教授沈汉明和教授郑文华，澳大中华医药研究院博士后蔡翠赞和硕士生谢黎明对此研究亦做出贡献。研究获澳门特别行政区科学技术发展基金（檔案编号： 0128/2019/A3和 024/2017/AMJ）以及澳门大学（檔案编号：MYRG2019-00129-ICMS）资助。研究文章可浏览：https://www.nature.com/articles/s41551-021-00819-5
